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TROP2 ADC在NSCLC调整领域展现强大后劲，改日更多探索值得期待。

2024年好意思国临床学会（ASCO）年会于当地时间5月31日-6月4日在好意思国芝加哥盛大召开。本次大会中肺癌领域多项重磅参谋恶果惊艳亮相，其中ADC药物干系进展更是备受注释。TROP2是NSCLC领域最热点、最具有远景的靶点之一，在高达64%的肺腺癌和高达75%的肺鳞状细胞癌中可不雅察到TROP2高抒发 [1] 。频年来靶向TROP2的ADC药物掀翻了肺癌调整领域的新波澜。TROP2 ADC如Dato-DXd、SG、SKB264在本次大会中均公布了进军进展，干系参谋恶果从晚期NSCLC后线到一线平凡遮蔽，从单药到相接多维度探索，共同展现了TROP2 ADC在晚期NSCLC调整领域的强大行使价值。而且TROP2 ADC干系生物标志物探索参谋也给到临床好多进军启示，在TROP2 ADC快速发展的同期，伴跟着其平凡的临床行使远景，若何充分发掘ADC的调整后劲，进而惠及患者，这果决成为改日参谋的进军标的。

基于上述配景，医学界肿瘤频谈特邀附属胸科病院艾星浩考验针对本次ASCO大会中领域TROP2 ADC药物干系进展进行解读，并弘扬其对于ADC药物在肺癌领域改日探索标的的进军不雅点。

TROP2 ADC后线调整参谋进展

对于晚期NSCLC患者，尽管靶向、免疫调整的出现权贵改善了晚期NSCLC患者的活命获益，但患者仍靠近耐药进展，后线调整以化疗为主，总体获益欠安且不良反应发生率较高。进一步改善既往经受法式调整后疾病进展患者的调整获益，成为临床大夫靠近的进军挑战，而TROP2 ADC药物的问世或温暖临床困局，或为晚期NSCLC带来新的后线调整采用。诸如Dato-DXd和戈沙妥珠单抗（SG）均在本次ASCO大会公布进军后线调整数据，其中EVOKE-01参谋拒毫不如东谈主张，而TROPION-Lung05参谋展现出Dato-DXd的优异颅内疗效数据，这些进展为在临床推论中更好的制定TROP2 ADC药物调整政策增多了新的循证字据。

▌EVOKE-01参谋以失败告终，TROPION-Lung01仍是ADC药物在肺癌领域首个且当今独一获主要至极阳性拒绝的III期临床磨练

III期EVOKE-01 参谋旨在评估SG对比多西他赛调整含铂化疗和含抗PD-(L)1调整后进展的晚期或升沉性NSCLC的疗效和安全性。2024年1月，祯祥德文书EVOKE-01参谋未达OS主要至极，2024年ASCO大会敷陈了该参谋的主要拒绝[2]，SG对比多西他赛的中位OS为11.1个月和9.8个月（HR=0.84，p=0.0534），两组OS获益不具有统计学权贵性。中位PFS折柳为4.1个月和3.9个月（HR=0.92），ORR折柳为13.7%和18.1%，不管OS、PFS和ORR，SG比较多西他赛均未浮现出调整上风。

图1. EVOKE-01 参谋ITT东谈主群的OS

Dato-DXd是在肺癌领域备受瞩打算另一款TROP2靶向ADC，其要道III期TROPION-Lung01参谋旨在评估Dato-DXd对比多西他赛在既往至少经受过一次调整、伴或不伴有可靶向基因组转换（AGA）的局部晚期或升沉性NSCLC患者的灵验性和安全性。双重主要至极为经盲态孤苦中心审查（BICR）评估的PFS和OS。2023年ESMO大会初度公布其参谋拒绝[3]，小心向调整东谈主群（ITT）中，与多西他赛比较，Dato-DXd组浮现出有统计学敬爱的中位PFS改善（4.4个月 vs 3.7个月，HR=0.75，95%Cl 0.62-0.91;P=0.004）。在预设的非鳞癌亚组中，患者的PFS获益更佳，请示非鳞癌NSCLC患者可能是Dato-DXd的潜在获益上风东谈主群。

图2. TROPION-Lung01参谋ITT东谈主群的PFS拒绝

2024年ELCC大会进一步报谈了TROPION-Lung01参谋预设的非鳞癌亚组数据，拒绝标明[4]，与多西他赛比较，Dato-DXd调整非鳞癌患者的中位PFS延迟近2个月（5.5个月vs 3.6个月，HR=0.63；95%CI 0.51-0.79），镌汰37%的疾病进展和亏空风险，而且各亚组呈现一致的获益趋势，其中AGA亚组经受Dato-DXd获益进度最大（HR=0.35）；Dato-DXd组的ORR拒绝近2.5倍获益（31% vs 13%），而且其中4例患者获取齐全缓解（CR）。安全性上，非鳞癌患者与总体东谈主群相似，≥3级TRAE为22%（vs 41% 多西他赛），常见AE类型为口腔炎、恶心和脱发等，且血液学毒性如中性粒细胞减少、贫血的发生率相对较低。

图3. TROPION-Lung01参谋非鳞癌患者的PFS和ORR拒绝

图4. TROPION-Lung01参谋非鳞癌患者不同亚组东谈主群的PFS获益趋势

此外，2024年5月27日，第一三共与阿斯利康相接文书，在预设的非鳞癌亚组中，与多西他赛比较，Dato-DXd的OS改善具有临床敬爱。而早在2024年2月19日，Dato-DXd的生物成品许可肯求（BLA）依然获取FDA受理，用于既往经受过全身调整的局部晚期或升沉性非鳞状NSCLC成年患者。

TROPION-Lung01参谋取得了主要参谋至极PFS阳性拒绝，是ADC药物在肺癌领域首个且当今独一获主要至极阳性拒绝的III期临床磨练。值得强调的是，EVOKE-01参谋中鳞癌与非鳞癌亚组患者经受SG调整比较多西他赛均无获益，而TROPION-Lung01参谋浮现非鳞癌患者，尤其AGA东谈主群经受Dato-DXd调整PFS权贵获益，且OS获益趋势彰着，同期Dato-DXd调整的ORR栽培了一倍以上。这些拒绝共同强调了Dato-DXd在既往靶向、免疫调整耐药的非鳞状NSCLC后线调整后劲。

Dato-DXd的优异疗效与其独到的药物属性密切干系。领先，抗体亲和力优化，镌汰其与平淡组织中TROP2卵白的勾通，很好地均衡疗效和安全性；其次，收受瓦解的、肿瘤特异性裂解的GGFG一语气子，减少系统毒性的同期保证载药在肿瘤细胞内精确、快速开释，带来更好的疗效和安全性；此外，收受高活性且具有膜渗入性载药DXd，其抗肿瘤活性远高于其他TROP2 ADC载药及传统化疗药物；并将DAR挽救为4，以扩大药物调整窗，兼顾疗效和安全性。不仅如斯，Dato-DXd还能阐明旁不雅者效应，进一步增强其抗肿瘤活性。这些结构和机制上的特点为Dato-DXd在NSCLC中阐明优异疗效奠定了表面基础。

▌TROPION-Lung05参谋展现出Dato-DXd优异的颅内疗效，再次考证其在伴AGA晚期NSCLC中的后线调整价值

II期TROPION-Lung05参谋旨在探索Dato-DXd在伴有AGA（EGFR，ALK，ROS1，NTRK，四色网站BRAF，RET或MET 14外显子卓著突变）、既往重度经治晚期NSCLC患者中的疗效和安全性。参谋共入组137例患者，入组患者既往经受过的针对晚期/升沉性NSCLC的中位调整线数为3线，其中72%的患者既往经受过≥3线调整。2023年ESMO大会公布了该参谋的主要分析拒绝 [5] ，总东谈主群阐发的ORR为35.8%，中位DOR为7个月，中位PFS为5.4个月，其中EGFR突变患者ORR达43.6%。而且2023年ESMO Asia大会公布的亚洲东谈主群数据与总东谈主群具有一致获益趋势 [6] ，ORR达到42.4%，其中EGFR突变患者ORR为48.9%。

图5. TROPION-Lung05参谋总东谈主群的疗效数据

2024年ASCO大会公布了TROPION-Lung05参谋颅内疗效分析拒绝[7]，基线有脑升沉、无脑升沉患者的ORR折柳为28%和40%；中位PFS折柳为5.4个月和5.6个月。Dato-DXd针对有/无脑升沉患者的疗效保抓一致。其中在53例基线存在瓦解脑升沉灶的患者中，18例患者具有可测量颅内靶病灶，经Dato-DXd调整浮现出令东谈主饱读吹的颅内活性，颅内ORR为22%，颅内DCR为72%。CNS BICR评估的中位颅内PFS为6.9个月。该参谋拒毫不仅考证了Dato-DXd的雅致颅内疗效，也进一步救助了Dato-DXd在伴AGA晚期NSCLC后线调整中的行使。

表1. TROPION-Lung05参谋中有/无脑升沉患者的疗效数据

图6. TROPION-Lung05参谋中有/无脑升沉患者的疗效数据（左）和CNS BICR评估的颅内PFS（右）

TROP2 ADC一线调整参谋进展

频年来，免疫调整在非启动基因突变NSCLC中占据着进军调整地位。而从机制上看，免疫调整粗略改善ADC引导的抗肿瘤免疫应付，增多免疫效应功能和细胞介导的肿瘤识别作用[8]，因此，ADC和免疫调整能阐明协同作用，这种相接调整面貌也成为频年来肿瘤调整领域的进军探索标的。诸如Dato-DXd、SG、芦康沙妥珠单抗（SKB264）这些TROP2 ADC药物均在非启动基因突变晚期NSCLC一线调整领域进行了积极探索，并在本次ASCO大会中携干系参谋恶果惊艳亮相。

▌OptiTROP-Lung01参谋初步考证SKB264相接KL-A167（PD-L1抑制剂）一线调整晚期NSCLC的行使远景

II期非立时OptiTROP-Lung01参谋旨在探索SKB264相接免疫一线调整启动基因阴性晚期NSCLC的疗效及安全性，入组患者分为1A队伍（SKB264 5mg/kg Q3W + KL-A167 1200mg Q3W）和1B队伍（SKB264 5mg/kg Q2W + KL-A167 900mg Q2W）。2024年ASCO公布的拒绝浮现[9]，死心2024年1月2日，1A队伍中位随访时间为14.0个月，ORR为48.6%，中位PFS为15.4个月；1B队伍中位随访时间为6.9个月，ORR达77.6%，中位PFS尚未达到。

表2. OptiTROP-Lung01参谋患者疗效数据

OptiTROP-Lung01参谋考证了SKB264相接免疫在初治启动基因阴性晚期NSCLC患者中的初步疗效。该项参谋拒绝为后续开展的III期OptiTROP-Lung05（CTR20241364，SKB264相接帕博利珠单抗在PD-L1阳性东谈主群中的一线调整获益）参谋奠定了基础，参谋拒绝值得期待。

▌TROPION-Lung02亚组分析揭示Dato-DXd相接帕博利珠单抗±铂类化疗一线调整晚期NSCLC的进军价值

Ib期TROPION-Lung02参谋旨在评估Dato-DXd相接帕博利珠单抗±铂类在不伴有已知启动基因转换晚期NSCLC患者中的初步安全性和疗效。系数评估6个队伍，膨胀队伍主要纳入初治患者。2024年ASCO大会公布了该参谋按照不同PD-L1抒发水平进行分层的一线调整数据[10]，在通盘一线调整患者中，双联组和三联组的ORR折柳为52%和56%，PD-L1高抒发患者经受双联决议调整的ORR达100%；中位DoR折柳为NE和12.9个月，双联组中位PFS达11.1个月。

表3. TROPION-Lung02参谋按照不同PD-L1抒发水平进行分层的一线调整数据

该参谋标明，Dato-DXd相接帕博利珠单抗±铂类化疗在晚期NSCLC一线调整领域展现出权贵的抗肿瘤活性，而且不管PD-L1抒发若何，均可不雅察到抓久的疗效获益。行为当今为止，ADC相接免疫调整±铂类化疗一线调整晚期NSCLC领域敷陈的最大数据集，TROPION-Lung02参谋为ADC相接免疫在晚期NSCLC一线调整领域的行使提供了进军循证救助。期待改日III期TROPION-Lung07、TROPION-Lung08、TROPION-Lung10及AVANZAR参谋恶果早日公布，进一步考证Dato-DXd在晚期NSCLC一线调整领域的行使价值。

▌EVOKE-02参谋队伍A为SG相接帕博利珠单抗一线调整PD-L1 TPS≥50%的升沉性NSCLC提供表面依据

II期EVOKE-02参谋旨在评估SG 相接帕博利珠单抗±铂类化疗一线调整不伴有已知启动基因转换晚期NSCLC患者的疗效和安全性（无论PD-L1的抒发情况）。2024年ASCO大会公布了其队伍A（PD-L1 TPS≥50%）的数据[11]，总体ORR为66.7%，中位PFS为13.1个月。其中鳞癌和非鳞癌亚组患者的ORR均为66.7%。

总之，这三项参谋共同强化了TROP2 ADC相接免疫疗法在启动基因阴性晚期NSCLC一线调整领域的潜在价值。当今，已罕有项III期参谋正在积极开展中，将为这一新式调整面貌早日行使于临床，提供坚实的循证依据。

表4. TROP2 ADC在晚期NSCLC一线调整领域的参谋布局

TROP2 ADC生物标志物探索

尽管ADC药物活性与肿瘤细胞名义靶抗原抒发密切干系，然则肺癌调整中使用ADC的政策既不错是基于生物标志物启动，也不错不依赖于生物标志物[12]。对于TROP2抒发在瞻望TROP2 ADC药物在晚期NSCLC调整中的价值，以过火他瞻望性生物标志物的探索等方面仍待更多参谋诠释，本次ASCO大会公布了ICARUS-Lung01参餬口物标志物探索性分析拒绝，或为临床带来新的启示。

▌ICARUS-Lung01参谋标明TROP2抒发水平可能和Dato-DXd调整的PFS获益磋磨

II期ICARUS-Lung01参谋旨在评估Dato-DXd在晚期经治NSCLC患者中的疗效、安全性，同期探索与疗效/耐药性干系的生物标志物。2024年ASCO大会公布的拒绝浮现[13]，总东谈主群的ORR为26%，非鳞状NSCLC亚组具有更大获益，其ORR为30.5%，中位PFS为4.8个月。生物符号物探索性分析拒绝浮现，不同TROP2抒发患者均能从Dato-DXd调整中获益，其中TROP2抒发组织化学评分（H-score）＜100的中位PFS为2.0个月，H-score 100-200的中位PFS为6.1个月，H-score≥200的中位PFS为3.5个月。数据请示TROP2抒发水平可能和Dato-DXd调整的PFS获益磋磨。但由于样本量有限，改日仍需进一步探索和考证。同期，该参谋还标明调整经由中DNA开辟和免疫干系通路的激活可能与调整耐药磋磨（p＜0.05）。这项参谋为在肺癌领域开展ADC药物干系生物标志物探索提供了进军想路。

图7. ICARUS-Lung01参谋PFS、TROP2抒发与疗效初步探索拒绝

总结与想考

TROP2 ADC赛谈中的三款代表性药物-- Dato-DXd、SG以及SKB264，正在积极霸占晚期NSCLC调整赛谈，并在晚期后线调整领域取得了进军突破，其中Dato-DXd可谓走在最前线，凭借TROPION-Lung01参谋恶果，其用于调整既往经受过全身调整的局部晚期或升沉性非鳞状NSCLC成年患者的适应症的上市肯求，依然接踵获取好意思国FDA和欧盟EMA受理。

不仅如斯，TROP2 ADC还在NSCLC晚期更前线调整领域积极布局，干系参谋也在同步开展中，尤其晚期一线调整探索令东谈主饱读吹，多项TROP2 ADC相接免疫调整的III期参谋有待泄露确证性拒绝，而且Dato-DXd相接靶向调整（奥希替尼）用于一线（TROPION-Lung14）和二线（TROPION-Lung15）调整EGFR突变晚期NSCLC的III期参谋一样备受期待。笃信跟着参谋的深刻开展和更多阳性拒绝的泄露，TROP2 ADC或有望全面遮蔽NSCLC调整领域，为更多患者带来福音。

表5. TROP2 ADC在NSCLC调整领域的参谋布局

同期，跟着TROP2 ADC在肺癌调整领域的赶快发展并慢慢干预临床行使，改日磋磨生物标志物的探索参谋将约束突显出进军临床价值。通过筛选最好获益东谈主群、疗效监测、安全性评估、反馈/耐药瞻望等，有助于充分挖掘ADC药物的调整后劲，从而为肺癌患者带来更大调整获益。

行家简介

艾星浩

上海市胸科病院肿瘤内科

中国抗癌协会临床肿瘤学互助专科委员会（CSCO）会员

海外肺癌参谋学会（IASLC）会员

CSCO后生委员

中国医药教训协会肿瘤免疫调整专科委员会委员

中国抗癌协会肿瘤防治科普专科委员会委员

中国肺癌防治定约肺癌免疫调整委员会委员

吴阶平医学基金会肿瘤多学科诊疗专科委员会副布告长

上海市女医师协会肺癌专科委员会副主任委员

上海市抗癌协会肿瘤免疫调整专科委员会布告长

JCO中语编委。2010年赴好意思国波士顿大学肺部中心作念打听学者半年

2021年获中华医学科学工夫奖二等奖

2023年获上海医学科技奖一等奖

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参考文件：

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